《细胞》子刊：成功逆转阿尔茨海默病，恢复正常认知功能，而不是减缓

花花

一个多世纪以来，阿尔茨海默病（AD）一直被医学界视为一种单向车票，一旦发病，病情便不可逆转地恶化。目前的治疗手段大多只能缓解症状或清除淀粉样蛋白，但对已经受损的认知功能收效甚微。

然而最近，发表在《Cell Reports Medicine》上的一项突破性研究 “Pharmacologic reversal of advanced Alzheimer’s disease in mice and identification of potential therapeutic nodes in human brain”，向这一教条发起了挑战。

来自凯斯西储大学的研究团队发现，通过药物恢复大脑的能量代谢平衡（NAD+稳态），竟然可以让患有晚期AD的小鼠“起死回生”，不仅病理特征消失，认知功能也完全恢复。

这一发现不仅证明了AD的病程并非不可逆，更为人类AD的治疗指出了全新的靶点。

1. 核心危机：大脑的“电池”耗尽了

研究人员首先提出了一个核心观点：大脑的韧性是抵抗疾病的关键，而这种韧性的核心在于 NAD+（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸） 的稳态。NAD+ 就像是细胞的电池，对能量代谢、DNA修复和抗氧化至关重要。

研究团队在AD小鼠模型（5xFAD）中发现，随着疾病的进展，大脑中的 NAD+ 水平显著下降。

这表明，AD的严重程度与大脑 NAD+ 稳态的崩坏直接相关。

图1A显示了AD小鼠脑内NAD+/NADH比率随年龄增长而下降，而药物P7C3-A20能恢复这一水平。图1C-E展示了接受治疗后，晚期AD小鼠在记忆力、学习能力和运动协调性上的全面恢复。

2. 神奇分子 P7C3-A20：逆转晚期病程

为了验证恢复 NAD+ 能否逆转疾病，研究人员使用了一种名为 P7C3-A20 的神经保护化合物。这种药物能通过激活补救合成途径，恢复大脑的 NAD+ 水平，且不会产生过量毒性。

实验设计极其大胆：研究人员等到小鼠 12个月大（相当于人类晚期AD，已出现严重病理和认知障碍） 时才开始给药。

结果令人震惊：

这证明，即使在疾病晚期，只要恢复了大脑的能量代谢韧性，认知功能是有可能被“唤醒”的。

3. 扫清大脑“垃圾”与修复屏障

除了认知功能的恢复，P7C3-A20 在微观层面上也对大脑进行了大扫除和修缮。

图注：展示了药物治疗显著减少了大脑皮层和海马体中的淀粉样斑块（A图）和Tau蛋白病理（F图），同时修复了血脑屏障的渗漏（J图）。

4. 熄灭炎症之火，保护神经元

AD的大脑内部就像经历了一场战火：氧化应激横行，DNA受损，神经炎症爆发，神经元大量死亡。

研究显示，恢复 NAD+ 稳态后：

图注：直观地展示了治疗后DNA损伤信号（TUNEL，A图）的减少，以及神经炎症标记物（GFAP和Iba1，B/C图）的显著降低。

5. 机制揭秘：从小鼠到人类

为什么恢复 NAD+ 如此有效？研究人员在人类脑血管内皮细胞（HBMVECs）中发现，P7C3-A20 可以保护线粒体功能，防止氧化应激导致的细胞“停电”。

重要的是，这项研究连接了小鼠模型与人类患者的数据。研究人员发现：

人类AD患者的大脑同样存在严重的 NAD+ 代谢失调，且程度与病情严重性正相关。

NDAN人群（有病理但无痴呆）：有一类特殊人群，他们脑中有大量斑块，但生前没有痴呆症状。研究发现，这些人的大脑 NAD+ 合成酶表达水平并未下降。这暗示了 NAD+ 是维持大脑韧性、抵抗病理毒性的关键。

图注：揭示了人类AD大脑中NAD+稳态的破坏与Tau蛋白病理、炎症等严重程度的相关性。

6. 寻找人类治疗的新靶点

为了将小鼠的发现转化为人类的治疗方案，研究团队进行了跨物种的多组学分析。他们对比了小鼠和人类AD大脑的蛋白质组学数据，找到了 46个关键蛋白。

这些蛋白在人类AD和患病小鼠中都表达异常，而在被治愈的小鼠中恢复了正常。它们涉及蛋白质稳态、线粒体功能、突触结构等关键生理过程。这46个蛋白，极有可能成为未来开发人类AD逆转疗法的“藏宝图”。

图注：通过多组学分析，展示了在药物治疗后，小鼠大脑中哪些蛋白表达模式发生了逆转，并与人类AD数据进行了重叠筛选，找出了潜在的治疗靶点。

结语

这项研究具有里程碑式的意义。它告诉我们，阿尔茨海默病造成的认知损伤并非绝对不可逆。通过 P7C3-A20 这样的小分子药物恢复大脑的 NAD+ 稳态，不仅能预防疾病，甚至能在疾病晚期实现逆转。

这为未来的AD治疗指明了新方向：不再仅仅盯着淀粉样蛋白，而是致力于恢复大脑自身的代谢韧性。